"Schlafende Hunde soll man nicht wecken":
Narkolepsie beim Dobermann

Von PD Dr. Ursula Fleig

Im hundezeitung-Forum "Hundewiese" wird öfter mal über Genetik geschrieben. Meist mit einem negativen Unterton. Da wird vom Designerhund auf Bestellung geredet und wie die unverantwortlichen Gentechniker bald den Hund nach Maß kreieren werden. Oder alternativ dazu die unendliche Mär von der kinderlieben Hunderasse. Kinderliebe wird zum Beispiel beim Golden Retriever ("Güldenen Zubringer") autosomal dominant vererbt!

Doch die meisten wissen nicht genau, was es mit der Vererbung eigentlich so auf sich hat. Und wie Francis Bacon sagte: Nichts macht den Menschen argwöhnischer, als wenig zu wissen.

Dieser Artikel soll ein wenig Licht in den Genetikdschungel bringen. Anhand eines einfachen Beispiels wird erläutert, wie man vom Erscheinungsbild eines Organismus (Phänotyp) eine Verbindung zur genetischen Information (Genotyp) herstellt. Oder andersherum: wie findet man unter den mehreren Tausenden von Genen, die ein Säugetier besitzt, das Gen, das eine spezifische Eigenschaft hervorruft oder das Gen, das, wenn verändert, eine bestimmte Krankheit hervorruft?

Man kann die Vorgehensweise des Genetikers mit der eines Kriminalbeamten vergleichen: zuerst gibt es das Delikt, dann wird systematisch aus einer Vielzahl von Einzelheiten das Puzzle mühsam und arbeitsintensiv zusammengesetzt und schlussendlich der Täter überführt. Doch während der Kommissar nun genüßlich im Sessel lümmelnd mit Pfeife und einem guten Glas Rotwein seine detektivischen Fähigkeiten feiern kann, muß der Genetiker - jeglicher oraler Stimulans beraubt (da Rauchen und Trinken im Labor strengstens untersagt) - in die Rolle des Polizeipsychologen schlüpfen. Denn den Täter ermitteln bringt noch gar nichts, die wirkliche Frage ist warum der Täter straffällig geworden ist. Also, was ist die Funktion des bestimmten Gens in der Zelle?

Dr. Watson übernehmen Sie!

Das Delikt: Narkolepsie beim Dobermann

Schlafen ist ein lebensnotwendiger Bestandteil im Leben eines jeden Säugetieres und völliger, permanenter Schlafentzug führt bei Säugern zum Tod.

Elektrophysiologische Studien haben gezeigt, dass sich Schlaf in zwei unterschiedliche Stadien einteilen lässt: in REM-Schlaf (REM= rapid eye movement) und in Nicht-REM- Schlaf. Der REM-Schlaf ist unter anderem gekennzeichnet durch lebhafte Träume, Muskelerschlaffung und rasche Augenbewegungen. Der Nicht-REM-Schlaf beinhaltet einen nur teilweisen Verlust der Spannung der Muskeln und weniger intensive Traumphasen. Unabhängig von der Organisation des Schlafs in diese zwei Stadien ist die Neigung zu schlafen oder wach zu bleiben durch homeostatische (bestehendes Schlafdefizit) sowie zirkadiane ("innere Uhr") Prozesse reguliert.

Narkolepsie ist eine neurologische Krankheit, die durch Tagesschläfrigkeit mit einem unwiderstehlichen Schlafdrang zu völlig falschen Zeiten gekennzeichnet ist. Hierbei kommt es zu regelrechten Schlafattacken, Kataplexie (Tonusverlust der Muskulatur) und Schlaflähmung (plötzliche Lähmung der Muskulatur beim Einschlafen/Aufwachen). Dies ähnelt teilweise dem REM-Schlaf.

Bei Menschen mit Narkolepsie wurden des weiteren auch Halluzinationen, automatisiertes Verhalten sowie nächtliche Durchschlafstörungen beschrieben. Dieser unwiderstehliche Schlafdrang hat nichts mit Unausgeschlafenheit zu tun und kann deshalb auch nicht mit viel Schlafen geheilt werden. Mehrere Untersuchungen in den letzten 20 Jahren haben gezeigt, dass sich die Narkolepsie-Symptome beim Hund und beim Menschen stark ähneln.

Die Krankheit kann prinzipiell jede Hunderasse betreffen, kommt jedoch gehäuft beim Dobermann und in geringerem Maß bei Labrador Retrievern vor.

Stammbaumanalysen von betroffenen Hunden haben gezeigt, dass diese Krankheit, wie die meisten erblichen Krankheiten, rezessiv und gekoppelt an ein autosomales Chromosom (also kein Geschlechtschromosom) vererbt wird. Das bedeutet, dass dieses Merkmal bei Geschwistern beiderlei Geschlechts auftritt und dass die Elterntiere phänotypisch gesund sein können, aber beide Träger dieses Merkmals sind (siehe Abbildung 1).

Da Hunde ja diploide Organismen sind, haben sie jeweils zwei Kopien der gleichen genetischen Information. Äußerlich gesunde Narkolepsie-Träger-Hunde (N/n) haben daher ein normales "Narkolepsie-Gen" (N) und ein verändertes "Narkolepsie-Gen" (n). Nur wenn beide Elternteile zumindest Narkolepsie-Träger sind kann es zu Nachkommen kommen, die an Narkolepsie erkranken, da sie nun zwei Kopien des veränderten "Narkolepsie-Gens" tragen (n/n).

Abbildung 1

Die Assoziation einer rezessiv vererbten Krankheit mit einer spezifischen Hunderasse deutet meist daraufhin, dass hier Hunde, die eng mit einander verwandt sind, verpaart wurden.

Es ist eine Ironie menschlicher Züchtungsversuche, dass gerade der Dobermann, der im späten 19ten Jahrhundert vom Steuereintreiber Dobermann als äußerlich abschreckendes Werkzeug beim Schuldeneintreiben gezüchtet und missbraucht wurde, nun in größerem Ausmaß von einer Erbkrankheit betroffen ist, bei der ein aktiver Hund plötzlich umfällt und schläft.

Dem Täter auf der Spur: Die Identifizierung des "Narkolepsie-Gens"

Das Gen, welches in veränderter Form zu Narkolepsie führt, wurde 1999 von der Arbeitsgruppe von Prof. Mignot an der Stanford Universität identifiziert. Mit einer Kombination aus populationsgenetischer und molekularer Stammbaumanalyse von blutsverwandten Dobermännern konnte das "Narkolepsie-Gen" einem bestimmten Abschnitt auf Chromosom 12 des Hundes zugeordnet werden. Über die Gene, die auf diesem Abschnitt liegen, war leider wenig bekannt.

Allerdings fanden die Forscher heraus, dass dieser Chromosomenabschnitt aus einer Abfolge von DNA-Sequenzen (Genen) bestand, die einer Abfolge von Genen auf dem menschlichen Chromosom 6 glich. Vereinfacht ausgedrückt bedeutet dies, dass die gleichen Gene in der gleichen Reihenfolge auf dem Chromosom 6 des Menschen sowie auf dem Chromosom 12 des Hundes zu finden sind.

Da die Gene auf diesem Abschnitt des menschlichen Chromosoms 6 bekannt waren, konnte so das Gen, das zur Narkolepsie beim Hund führen kann, identifiziert werden. Es ist das Hcrt2 Gen, das den Bauplan für den Bau eines Proteins trägt, welches als Rezeptor im Zwischenhirn arbeitet.

Abbildung 2. Eine Veränderung im „Narkolepsie-Gen“ führt zu einem defekten, da verkürzten „Narkolepsie-Protein“. RNA vermittelt die Information vom Gen zum Protein.

DNA-Analysen des Hcrt2 Gens bei Narkolepsie-kranken Dobermännern zeigten dann auch, dass diese Hunde nicht das normale Hcrt2 Gen tragen (Abbildung 2). Das Hcrt2 Gen bei diesen Hunden zeigte eine dauerhafte Veränderung (Mutation), die zu einem Rezeptor-Protein führt, dem ein wichtiger Teil fehlt (der in rot-markierte Teil in Abbildung 2).

Das bedeutet, dass der mutierte Rezeptor seine Funktion im Zwischenhirn nicht oder nur fehlerhaft ausführen kann.

zur Fortsetzung: Teil 2

© bei der Autorin 03/2003